【突破】胶质母细胞瘤治疗新方法：精神分裂症药物+放疗

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作者：Lauren

导言：胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的成人脑癌。目前的治疗标准是外科手术，其次是RT和替莫唑胺，这导致中位生存时间只有15个月。化疗和靶向治疗在GBM中的疗效非常有限，因为这些药物大多不通过血脑屏障（BBB）。多巴胺受体激动剂三氟拉嗪是一种现成的、FDA批准的药物，可以穿透BBB，防止胶质瘤细胞表型转化为胶质瘤起始细胞，多巴胺受体激动剂三氟拉嗪和放疗的结合延长了GBM小鼠模型的存活时间。

加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心（UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center）的研究人员和同事们发现，在传统的放疗基础上添加一种曾经普遍用于治疗精神分裂症的药物能提高小鼠中胶质母细胞瘤的整体存活率，胶质母细胞瘤是最致命且最难治愈的脑瘤之一。该研究在5月1日发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上。

这项发表在《美国国家科学院院刊》上的研究表明，放疗和三氟拉嗪药物的结合不仅能靶向胶质母细胞瘤，还有助于克服这种侵袭性癌症普遍的治疗耐药性。这一结论给胶质母细胞瘤患者带来了希望，这些患者在诊断后的平均存活时间仅为12-18个月。
放疗是癌症患者的一种主要的、最有效的治疗方式之一，在许多情况下，放疗都有助于治愈疾病。但在胶质母细胞瘤中，肿瘤细胞通常会对放疗产生耐药性，因为化疗本身能够诱导“表型转化”，“表型转化”是把非肿瘤干细胞转化为生成肿瘤细胞，导致癌症再次出现的一个过程。
这项研究的高级作者、琼森综合癌症中心的成员之一、加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院（David Geffen School of Medicine）放射肿瘤学教授弗兰克·帕乔克（Frank Pajonk）表示，“放疗是仅有的能够延长胶质母细胞瘤患者存活率的治疗方法之一，在我们的模型中，仅放疗对治疗这种疾病的作用很小，因为我们面对的是高侵袭性病毒。三氟拉嗪药物本身也只能起一点作用，但当把它们结合起来，就变得特别有效了。更为重要的是，这种药物不会使细胞对放疗敏感，而是防止胶质瘤干细胞耐药性的发生。”
加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员一直在探索新方法，通过在传统用于其他目的治疗方法中添加药物去避免胶质母细胞瘤对放疗产生耐药性。
为了找出是否有任何现有药物能够干预辐射诱导的“表型转化”，研究团队通过在加州大学洛杉矶分校的共享资源筛选出超过83000种化合物，为研究人员提供了专用设备和服务，帮助他们进行前沿研究。研究人员识别出接近3000种化合物，包括多巴胺受体激动剂三氟拉嗪，这种药物有阻断“表型转化”和提高放疗有效性的潜力。
一旦三氟拉嗪被鉴定出来，它就在患有病人原位肿瘤的小鼠身上进行了试验，研究人员发现，当三氟拉嗪与放疗结合时，能够成功减缓肿瘤增长速度且极大延长动物的总体存活率。
与对照组中只采用放疗延长67.7天的存活时间相比，放疗与三氟拉嗪的结合将100%的小鼠存活率延长到200天以上。
帕乔克同时也是加州大学洛杉矶分校的再生医学和干细胞研究中心Eli and Edythe Broad Center的成员，他表示，“许多临床前胶质母细胞瘤的研究报道，在小鼠中的总体存活率相当小，几乎对患者无益，但在这项研究中极大提前了总体存活率，这是激动人心的，给我们带来了希望，这能够使很多人受益。
研究团队计划在今年夏季开始对有复发性胶质母细胞瘤的患者进行一场临床试验，使用多巴胺受体激动剂和放疗相结合。
合著者莱娅·恩海姆布（Leia Nghiemphu）表示，“我认为我们能够找到对患者有用且有效的和放疗相结合的治疗组合，下一步就是查明我们是否能够阻止人类对放疗的耐药性。”
参考：【1】https://medicalxpress.com/news/2020-05-schizophrenia-drug-combined-deadly-brain.html【2】https://www.pnas.org/content/early/2020/04/30/1920154117

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